技術(shù)背景：

人-鼠嵌合抗體：利用DNA重組技術(shù)將鼠源單抗的輕鏈、重鏈可變區(qū)插入含有人抗體恒定區(qū)的表達(dá)載體中，轉(zhuǎn)化哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)所產(chǎn)生的單克隆抗體。人-鼠嵌合抗體的人源化程度可達(dá)到70%，完整的保留了鼠源單抗的可變區(qū)，大限度的保留了親本活性，人抗體恒定區(qū)的引入則大大降低了免疫原性。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，為克服鼠源性單抗的異源性反應(yīng)，人工改造鼠源性單克隆抗體成為現(xiàn)實(shí)。1984年出現(xiàn)了嵌合重組抗體技術(shù)，1994年美國(guó)批準(zhǔn)嵌合抗體藥物上市，至今嵌合抗體藥物總數(shù)已有多個(gè)，包括Abciximab，Basiliximab，Pdtmximab，Cetuximab等。

上圖：利妥昔單抗：人CD20特異的嵌合單克隆抗體。

IgG抗體分子由2個(gè)重鏈和2個(gè)通過(guò)二硫鍵連接的輕鏈組成。

基本原理 ：

人鼠嵌合抗體基本原理是從分泌某種鼠單抗的雜交瘤細(xì)胞基因組中分離并鑒定出重排的功能性鼠VL（輕鏈可變區(qū)）和VH（重鏈可變區(qū)），經(jīng)過(guò)基因重組分別與人的CL（輕鏈恒定區(qū)）和CH（重鏈恒定區(qū)）區(qū)基因按照一定的方式相拼接，克隆到表達(dá)載體中構(gòu)建鼠/人輕重鏈基因表達(dá)載體，并轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞表達(dá)來(lái)制備特異性嵌合抗體。

對(duì)于其他類(lèi)型的人源化抗體，其優(yōu)勢(shì)在于，技術(shù)路線簡(jiǎn)單，易于操作；抗體完整性好，在體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)；鼠源抗體的親和力和特異性都得到保留，在臨床上得到了良好的反應(yīng)。

構(gòu)建人鼠嵌合抗體主要包括：克隆鼠抗體可變區(qū)基因，釣取人抗體恒定區(qū)基因，拼接鼠抗體可變區(qū)基因與人抗體恒定區(qū)基因以及構(gòu)建載體和宿主細(xì)胞。

嵌合抗體的分類(lèi) ：

上圖：嵌合Fab抗體

選擇我們：

鼠單抗因?yàn)樵隗w內(nèi)可以引起HAMA（Human anti-mouse antibodies）反應(yīng)，臨床上的應(yīng)用受到了極大的限制。隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，人們可以對(duì)鼠源單克隆抗體進(jìn)行改造，研究者們便發(fā)現(xiàn)了人鼠嵌合抗體—這一早誕生的基因工程抗體。

其有顯著的優(yōu)勢(shì)：保留親本的高特異性和高親和力，在體內(nèi)有較長(zhǎng)半衰期，易于操作等。但是嵌合抗體雖然可以部分解決異種蛋白的排斥問(wèn)題，但由于其還含有鼠源V區(qū)，依然有可能會(huì)誘發(fā)HAMA反應(yīng)，干擾抗體療效，誘發(fā)超敏反應(yīng)，在臨床上其應(yīng)用會(huì)受到一定限制。所以隨著基因工程技術(shù)，細(xì)胞工程技術(shù)等生物技術(shù)的飛速發(fā)展，研究者們又相繼改造出了人源化抗體和全人源抗體。相信在相關(guān)技術(shù)的驅(qū)動(dòng)下，單抗會(huì)更快更好的適用于臨床，從而造福于人類(lèi)。

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